垂体腺瘤一般分为功能腺瘤和无功能腺瘤。 功能腺瘤是指分泌垂体激素并产生临床症状的激素。 无功能腺瘤是指不分泌产生临床症状的激素的腺瘤。 功能腺瘤一般包括分泌生长激素GH,促肾上腺皮质激素ACTH,泌乳素PRL和促甲状腺激素TSH的腺瘤。 大约70%垂体腺瘤是功能性的,30%是无功能性的。
垂体是神经内分泌的中枢,就是说,神经系统通过垂体来调控内分泌系统。垂体是两个系统的枢纽,通过垂体,神经系统和内分泌系统互相影响,二者统一协调地调控机体功能。垂体与生长发育、生殖生产、日常生活维持、内环境稳定水电平衡等功能有关。
简单地说,垂体位于中线处,鼻腔后顶部的蝶窦内,双目后方。它是脑神经中枢中最重要的一部分结构(下丘脑)向下垂的部分。以前,当医学家对垂体的认识还很初级的情况下,它被命名为“垂体”。在古埃及,人们在制作木乃伊时就知道,通过这个通道,可以在不破坏颅面的情况下,把脑组织去除。
目前认为,垂体瘤发生是内部和外部异常因素共同作用的结果。内部异常是指垂体细胞存在先天的异常或后天获得的细胞异常。外部异常是指适合肿瘤生长的外部微环境。内部和外部因素共同作用,从而诱导肿瘤发生而后增殖。
目前治疗泌乳素(PRL)腺瘤的药物主要是多巴胺激动剂。多巴胺激动剂的应用使得泌乳素腺瘤的治疗发生了革命性变化,主要的药物是溴隐亭、卡麦角林和培高利特。此类药物的代表是溴隐亭,它是半合成的麦角肽衍生物,1971年开始应用,它目前仍然是应用最广的多巴胺激动剂,卡麦角林(Cabergoline)和培高利特(Quinagolede)是这些年开发的新药,这两个药比溴隐亭具有更长的疗效和更好的耐受性。在一些地区,Cabergoline已经作为首选的多巴胺激动剂,在药物的耐受性、依从性以及在疗效上都优于溴隐亭。所有多巴胺激动剂都有副反应,包括上消化道不适(恶心、呕吐)、体位性低血压和雷诺征,大部分都是可以耐受的,可以通过逐渐增加剂量和餐时服药减低这些副反应的发生。卡麦角林和培高利特是较新的药物,应用于临床将近20年。溴隐亭能使60%的患者PRL水平正常,而卡麦角林能使85%的患者PRL水平正常,培高利特能使80%的患者PRL水平常。培高利特的副作用更小,只有三分之一的患者有轻度的不良反应。溴隐亭可以一日3次、每次2.5mg的剂量使用。初始计量可以逐渐增加这样可以有效减低副作用。研究表明,每天20~40mg剂量(8-16片)的嗅隐亭并不更加有效反而会产生更多的副反应。卡麦角林常用剂量为0.5~1.0mg一周1次或2次,培高利特常用剂量为每日75~150μg。为了减少副反应,应该建议患者在睡前与夜宵同服。在服用大剂量多巴胺激动剂时,有发生急性精神反应的报道,虽然这种情况并不多见。
多巴胺受体激动剂治疗泌乳素(PRL)腺瘤的原理是这类药物直接激动垂体D2多巴胺受体,模拟内源性下丘脑多巴胺的作用。除了减少PRL的分泌,D2受体激动还导致细胞蛋白合成机制的快速衰退,因此显著抑制PRL腺瘤细胞的体积。对细胞蛋白合成影响的效应,以及抗有丝分裂的效应,使得肿瘤快速且持续的回缩,因此这类药物可被作为首选的方法治疗PRL 腺瘤患者,甚至对有占位效应的患者也可以首选多巴按激动剂进行治疗。多巴胺激动剂治疗后的典型表现是:血浆PRL水平立即(几小时内)下降并且肿瘤迅速(几天或几周内)回缩;在肿瘤缩小一段时间后,患者的视力逐步得到改善,具体改善程度与手术切除肿瘤相当;因此,患者的视力障碍不再是急诊手术的适应征。肿瘤回缩程度:约80%的肿瘤体积缩小超过1/4,89%的肿瘤有不同程度的缩小。由于在PRL>100000mU/L(4000ug/L )组和5000~10000mU/L(200~400ug/L)组中,患者在多巴胺激动剂治疗后83%的肿瘤表现显著的回缩,因此认为,治疗前的PRL水平并不能可靠的预测肿瘤的回缩程度;而对于那些造成视交叉压迫的PRL大腺瘤,用多巴胺激动剂治疗后有85%的肿瘤有明显的回缩。回缩时间:肿瘤回缩可以在应用多巴胺激动剂后的1~2周内发生。许多患者的肿瘤回缩程度能持续好几个月。有人推荐在应用多巴胺激动剂治疗的2~3个月内反复行MRI检查。如果肿瘤回缩程度较好,则延长检查的间期。回缩程度和视力恢复:多巴胺激动剂治疗后,大约40%的PRL大腺瘤在1-3个月内肿瘤体积回缩一半,而经上述药物治疗1年或更长者,约90%的肿瘤体积回缩一半以上。
雌激素对PRL合成与分泌有显著的作用。正常妊娠时激素的变化导致PRL细胞增生。MRI研究证实妊娠使垂体体积增加一倍。因此,PRL腺瘤在妊娠时的体积増大就不足为奇了。患者的潜在危险取决于妊娠前PRL腺瘤的体积。对PRL微腺瘤患者,临床相关的肿瘤体积增大的危险性是很小的(<2%)。这些患者在确定妊娠后可以停用多巴激动剂。但是,应该建议她们如果发生剧烈头痛或视力障碍时要及时就诊。在孕期,可以行常规的内分泌检査2~3次;另外,考虑到正常妊娠也会使PRL水平上升,所以血清PRL检查意义不大。妊娠对PRL大腺瘤女性患者是否有风险颇有争议。早期报道约有40%的PRL大腺瘤在妊娠期间肿瘤体积增大。最近的研究显示少于20%的PRL大腺瘤患者在妊娠期间出现肿瘤增大。而在怀孕前接受过几个月多巴胺激动剂治疗的患者妊娠期间出现肿瘤增大的比例在5%以下。在打算怀孕之前,至少要接受6个月,最好是12个月的药物治疗以确保安全,同时要行MRI观察鞍上残余肿瘤的情况。如果肿瘤缩小至垂体窝中,当确定怀孕后,就可以停用多巴胺激动剂;在这种情况下,肿瘤再长大的可能性小于10%。如果出现神经症状,应该在怀孕期间开始服用溴隐停,几乎所有的肿瘤都可以在早期得到控制。如果在怀孕前肿瘤就向鞍上明显发展,建议这些患者要么进行手术切除,要么在妊娠期间继续服用隐停。
因为多数PRL大腺瘤患者可以接受单纯的药物治疗,且对药物治疗的反应良好,仅仅一小部分PRL大腺瘤患者需要手术治疗。有3种情况临床医生会考虑手术第一,由于一些PRL大腺瘤患者,在其长期应用多巴胺激动剂后,鞍内鞍上的肿瘤体积仍相当大,比起放疗,医生可能更倾向于手术治疗。但是,与服药直接相关的肿瘤纤维化,可能使手术更加困难;第二,多达10%的PRL大腺瘤可能需要手术,在用多巴胺激动剂不能使之缩小时,多数患者应在几个月内就进行手术,尤其是在视力受损时;第三,短程多巴胺激动剂治疗后可以使鞍内肿瘤缩小(在大腺瘤中不常见),在此基础上,一些患者再加上手术治疗便可获得治愈。但这一结果尚未被普遍认可。一般来说,如果要进行手术,手术前的药物疗法应有所限制,最长不超过3个月。
生长激素(GH)过高时可以引起血清胰岛素样生长因子﹣1(IGF-1)水平的升高以及在口服葡萄糖试验后血清GH水平没有足够的下降。血清IGF-1的水平是与年龄和性别相关。GH的分泌和血清IGF-1的浓度随年龄的增长而下降,女性高于男性。筛查肢端肥大症疑似患者,需要重点关注的是有溢乳表现、月经紊乱、高泌乳素血症的青年女性,此时,患者可能没有典型的肢端肥大的特征。肢端肥大症患者早期很可能没有具有重要提示意义的面部特征改变、多汗和肢端肥大等特点。因此,任何高泌乳素血症的患者都应该测量血清IGF-1,进行肢端肥大症的筛查。垂体生长激素腺瘤也会产生过多的泌乳素(PRL)(双激素肿瘤或促乳房生长的肿瘤)。此鉴别诊断十分重要,因为泌乳素腺瘤与生长激素﹣泌乳素混合腺瘤的治疗方法是不同的,泌乳素腺瘤首选药物治疗,而生长激素﹣泌乳素混合腺瘤首选外科治疗。肢端肥大症的确诊指标为:IGF-1浓度上升,以及口服75g或100g葡萄糖后血GH水平仍>1ng/ml(μg/L)(2.5mU/L)。由于GH测定技术的敏感度已经提高,通过精确的GH测定,诊断标准也从GH<2ng/ml(μg/L)(5mU/L)修改成<1ng/ml(μg/L)(2.5mU/L)。口服糖耐量试验的正确操作非常重要,在摄取葡萄糖前以及开始后的120min内每30min测一次血GH水平,即2h内,5份血样。
1958年,Nelson及其同事报道了在双侧肾上腺切除术后,ACTH分泌性垂体腺瘤体积出现快速增大这一临床现象。这些患者由于ACTH水平过量而造成色素过量沉积,同时在放射学检查上显示垂体增大。在双侧肾上腺切除的库欣病患者中,有报道称Nelson综合征的发病率可以高达38%。最近这种现象很少发生,其原因是对双侧肾上腺切除指征有了更多的限制,仅仅是在垂体手术或放疗无效的时候才对患者实施这种手术。由于很多ACTH分泌性腺瘤对CRH敏感,可以推想,在双侧肾上腺切除术后,其情况与严重甲状腺机能减退患者相似,都可能出现垂体增大。这些患者术后在CRH刺激下,部分患者可以出现ACTH分泌性腺瘤增大,其中某些有恶变的可能(垂体手术后极易复发)。以双侧肾上腺切除作为一线治疗的儿童库欣病患者,术后发生Nelson综合征的可能性较成人为大。肾上腺切除前对垂体进行放疗是否可以预防Nelson综合征的发展至今尚不清楚。Nelson综合征患者的ACTH水平往往超1000pg/ml。患者还可能发生头痛与视野缺损。大多数Nelson综合征的肿瘤为侵袭性大腺瘤。肾上腺瘤切除术后可能因为肾上腺肿瘤残存导致高皮质醇血症复发。如果条件允许,对于视野可能因肿瘤压迫受损的Nelson综合征患者应当进行垂体手术,去除或缩小肿瘤。垂体放疗目前是唯一的二线治疗,因为药物治疗对控制Nelson综合征没有显著疗效。